类似新药审批?中国医疗AI试验和审批的“蜀道难”_大健康派

类似新药审批?中国医疗AI试验和审批的“蜀道难”

2018-10-12 12:04 物联中国

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在中国新药上市速度被大大提升之后,审批迟滞的现象又出现在了医疗AI领域。

由于辅助诊断治疗和医疗影像AI产品对医生的诊断和治疗决策有导向作用,截至目前,还没有任何产品在中国获批上市。在审批方案相对宽松的美国,截至今年7月,获批上市的医疗AI产品只有9个,且还没有任何产品收回了前期巨大的投资。

为了推动医疗AI的发展,原CFDA一直在不断完善产品的上市审批制度。第一步就是建立标准库。此外,2017年8月31日还发布了新版《医疗器械分类目录》,新增了与AI辅诊相对应的类别,并规定:若诊断软件仅提供诊断建议,不直接给出诊断结论,则申报二类医疗器械;若对病变部分进行自动识别,给出明确的诊断提示,则申报三类医械管理。区别在于:三类医械需要临床试验,二类则有临床豁免目录。对于大多都需申报三类医械管理的医疗AI产品来说,想在现有环境下尽快上市,难度很大。AI公司数据、人才、算力、运营成本昂贵,无法上市盈利,必将使公司的长远发展面临挑战。

审批道路“阻且长”

AI应用面临巨大的道德风险和技术难题。首先,数据标准并不统一,例如,大医院的临床数据很可能不适用于县级医院。其次,AI诊断医疗责任主体难以明确。当AI辅诊造成医疗事故时,难以判断责任方是医生还是产品。

基于这两点,医疗AI产品审批严苛,且审批周期非常长。

由于环境、地域、患者差异,即使在某一线城市大医院已获得完美的临床试验,也并不意味着产品可以运用于某县级医院中。因此,为了验证产品的普适性,建立标准测试数据库是现阶段监管部门正在做的首要事情。

走到三期临床难于“上青天”

新药的临床试验主要分为三期。一期主要是在少数健康志愿者中进行初步的临床药理学和人体安全性评价。二期在小范围目标适应症患者中进行,主要为初步评价新治疗手段在该类患者中的有效性和安全性,同时为三期临床试验的给药剂量和方案设计提供依据。三期在更大范围的目标适应症患者中进行,是成本最高、难度最大、但又十分重要的一个阶段。主要是为进一步评价新治疗手段的有效性和安全性,同时为该治疗手段注册申请的审查提供依据。除此之外,还有临床前期试验(动物实验模型)和四期临床试验(新药推出后进行的后续研究)。

医疗AI产品研究的上市过程,其实与新药临床试验过程类似。关键区别在于医学AI试验在一期和二期无需考虑安全性。直到三期,试验才会应用于患者。

一期试验中,需要运用前文提到的国家标准测试数据库,验证AI产品的精准度。

二期试验中,受试患者很可能达到数万人,甚至更多,这一数字至少是传统新药二期试验患者人数的2倍,大规模受试者主要用于形成阵列来满足机器学习训练和测试。举例来说,谷歌诊断糖尿病视网膜病变的系统是目前唯一正式通过二期AI试验的产品。谷歌用了1万个案例和1.3亿图片来训练这套系统。该人工智能系统的表现和医学专家几乎无异,而且在临床表现上足够准确(误差在可允许范围之内),也只有这样的系统才有资格进入到三期医疗试验。未来,中国的AI医疗企业可能会被要求做多中心试验,以在不同级别、区域的医院中进行验证,虽然单个患者的试验成本可能比新药试验更低,但是患者数量成倍的增长,对企业资金的考验很大。

三期是为了在真实医疗环境下进行随机双盲对比试验(与医生进行背靠背的对照对比)来证明临床效果,也是为了展示AI系统能否在可控环境下准确处理临床治疗任务。FDA要求AI判断准确率需要在99%以上,甚至更为精准。由于这些研究都具有前瞻性,因此随访患者时间必须足够长,来发现可能存在的问题。比如治疗心脏病的AI产品,往往需要随访患者好几年才能发现其中的瑕疵。从三期到成为成熟的医疗产品,可能需要两到五年。

但遗憾的是,目前全球几乎没有任何人工智能医疗临床研究能够通过三期试验。只有18%的临床试验通过了二期,而在所有进入到三期的临床试验中,成功率不到50%.

目前建设标准测试数据库是按病种进行的,行业内已有9家公司参与其中。以肺影像为例,肺结节图像数据采集不能少于5家医院,采取二轮背对背主治医师标定方式,每家企业采集2000张图像,图像采集设备统一,且必须取得伦理委员会许可使用。预计单病种总图像数量超过1万例。以中国食品药品检定研究所(中检院)AI标准测试数据集(眼底部分)建设为例,单个病种收集历时3个月,已是快马加鞭。但是每个产品涉及的病种一般在10个左右,再算上临床试验时间(至少5-8年)、体系认证时间(3-6个月)、药监局审批时间,一般完成审批可能耗时近十年。

总结

已经通过FDA审批的医疗AI企业老司机为还在砥砺前行中的同行提出了几条建议:

1、公司需要长期布局,并着重考虑系统的预期临床用途。除了为医生解释疾病,提供要点参考和提示特定的风险特征外,任何点都可能引发重点监管。

2、产品分类非常重要。FDA可能会考虑到机器学习的特定用途,将其视作一项全新的技术,因此制定全新的分类规则。在许多案例中,FDA还允许在现有的产品中集成机器学习技术,并以二类设备的标准批准。在中国,希望尽快上市盈利的产品,不妨可以考虑降级上市。

3、需要未雨绸缪,在产品设计时充分考虑能否在临床试验中验证产品的精准度、有效性,并满足伦理道德标准。否则,就需要设计创造性的临床试验或找到一些替代性的指标来证明。

4、目前,医疗AI产品的审批职能隶属于药监局,那么就意味着AI产品的审批很可能以现有新药审批的制度和框架来进行。监管部门并不关心算法和技术,是否“安全、有效、满足监管标准”才是王道。



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